第六章 2023年CSCO胃癌指南
最新！2023CSCO胃癌指南更新要点解读
原创毛阳丁香园肿瘤时间2023-04-2120:20广东
肿瘤医生充电时间：
2023CSCO指南会上，胃癌诊疗指南的新要点解读分三部分进行，分别是：
·局部进展期胃癌综合治疗：邱红教授：华中科技大学同济医学院附属同济医院
·转移胃癌靶向治疗：王风华教授：中山大学肿瘤防治中心
·转移胃癌免疫治疗：张小田教授：北京大学肿瘤医院
以下对三部分内容进行详细汇报：
局部进展期胃癌综合治疗
邱红教授华中科技大学同济医学院附属同济医院
一、在可切除胃癌的外科治疗更新：
可手术切除胃癌治疗的手术规范注释修改：对于肿瘤部位位于近端胃、非侵犯胃大弯侧肿瘤，D2淋巴结清扫基础上，腹腔镜下进行脾门淋巴结并不能带来生存获益。
该项更新研究证据来自于发表于JAMASurg一项单中心3期临床研究结果，该临床研究显示：对于肿瘤部位位于近端胃，非侵犯胃大弯侧肿瘤，在D2淋巴结清扫基础上，腹腔镜下进行脾门淋巴结并不能带来生存获益。但是肿瘤TNM分期较晚，肿瘤较大（>6cm），位于胃大弯侧，则脾门淋巴结转移概率较高。因此，专家委员会建议以下情形行脾门淋巴结清扫:原发肿瘤6cm，位于大弯侧，且术前分期为T3-4的中上部胃癌。另外，联合脾切除的胃癌根治术，术后病死率及并发症均较不切脾者明显升高，而远期生存无改善，故不推荐以淋巴结清扫为目的的脾切除。
二、可切除非食管胃结合部癌的围手术期治疗更新：
可切除胃癌整体治疗的新辅助治疗注释修改:
1.进展期胃癌术前治疗及围手术期化疗，DOS方案也可以作为胃癌术前化疗的推荐（增加MATCH研究注释说明）
该项更新研究证据来自于中国医学科学院肿瘤医院一项围手术期DOS化疗对比SOX治疗局部进展期胃或胃食管结合部腺癌（MATCH）开放标签、随机、2期研究。研究显示，DOS组和SOX组术前新辅助治疗MRP率分别为25.45VS.11.8%，RO切除率为78.9%VS.61.8%，3年PFS分别为52.3%VS.35%。因此，DOS方案也可以作为胃癌术前化疗的推荐方案。
2.对于dMMR患者的免疫新辅助治疗，增加GERCORNEONIPIGA及INFNITY研究的注释说明
对于dMMR患者的免疫治疗，免疫新辅助和辅助是未来发展趋势。GERCORNEONIPIGA研究及INFNITY研究显示，PD1/PD-L1抗体联合CTLA-4体术前新辅助治疗pCR率分别为59%和60%。
3.对于pMMR患者的免疫新辅助治疗，增加DANTE研究的注释说明
pMMR型胃癌新辅助免疫联合化疗及放化疗目前也有很多研究数据发表，但目前数据尚不成熟。样本量最大的IIb期研究DANTE研究证实FLOT+阿替利珠单抗相比FLOT可改善肿瘤降期，研究结果显示，两组的R0切除率无显著差异，pCR率分别为24%VS.15%，pCR率方面其与CPS呈现相关性，CPS评分高的患者群有更高的pCR率。
不可手术切除局部进展期胃癌的综合治疗的注释修改:
强调MDT框架下的多学科诊疗模式对放疗等治疗手段的考量，增加免疫联合放化疗的转化治疗研究数据注释说明。
随着免疫检测点抑制剂（ICIs）联合化疗在晚期或复发性胃癌应用的增加，局部进展期胃癌放化疗联合免疫治疗的研究也获得了越来愈多的数据。已发表的几项1期临床研究结果显示，免疫治疗联合放化疗用于标准化疗失败的不可切除的晚期或复发性胃癌的挽救治疗，以及局部进展期食管胃结合部和/或胃腺癌的术前治疗，均取得了良好的肿瘤反应率，主要病理反应率（MPR）达48.7%-73.7%，完全缓解率（pCR）达22.6%-42.1%，并目治疗毒副反应可安全耐受，值得进一步积累临床数据，并研究联合治疗的化疗药物、放疗靶区及剂量分割等。
转移胃癌靶向治疗
王风华教授中山大学肿瘤防治中心
一、一线靶向治疗更新：
1.注释增加靶向Claudin18.2单抗zolbetuximab联合化疗一线治疗CLND18.2阳性且HER2阴性晚期胃癌患者的III期SPOTLIGHT临床研究结果
图源：2023CSCO胃癌诊疗指南更新解读会
Claudin18.2在约40%胃癌患者旱中等或高表达。III期随机对照SPOTLIGHT研究中Claudin18.2阳性且HER2阴性晚期胃/食管胃结合部癌患者一线接受Claudin18.2单抗zolbetuximab联合mFOLFOX6对比单纯mFOLFOX6化疗，中位PFS（10.61vs8.67个月，HR0.751，P=0.0066）和OS（18.23vs15.54个月，HR0.750，P=0.0053）均得到改善。在一项研究者发起的I期研究中，纳入28例标准治疗失败的Claudin18.2阳性胃癌患者接受CART细胞治疗，ORR57.1%。在18例既往二线治疗失败的胃癌患者中，ORR高达61.1%，中位PFS和OS分别为5.4个月和9.5个月。一项纳入14例既往2线治疗失败的Claudin18.2阳性胃癌患者的Ib期临床研究中，ORR达到57.1%，中位PFS和OS分别为5.6个月和10.8个月，较现有三线治疗获得明显改善，目前正在进行确证性研究进行确认。
2.分子检测更新：
表格新增claudin-18.2免疫组化检测推荐（2B类证据，II级推荐）
注释新增:对于标准治疗失败的晚期或复发胃癌患者，为了寻找潜在的治疗靶点，可进行Claudin18.2、FGFR2、C-MET、NTRK基因等标记物检测
二、二线靶向治疗更新：
1.雷莫西尤单抗联合紫杉醇二线治疗I级推荐前移至化疗前成为首选推荐
更新理由和证据来源：基于REGARD和RAINBOW研究结果，雷莫西尤单抗被FDA批准晚期胃癌二线治疗，雷莫西尤单抗联合紫杉醇被NCCN指南推荐为优选方案，上市后真实世界胃癌人群的数据结果。基于RAINBOW-Asia研究结果，雷莫西尤单抗联合紫杉醇被NPMA批准晚期胃癌二线治疗，不同于NCCN指南，单药雷莫卢单抗不推荐，因为单药有效率低，且缺乏中国人群单药数据。
2.注释形式增加TDXT二线治疗晚期胃癌数据结果
理由和证据来源：基于DESTINY-Gastric01单臂II期临床研究结果，和NCCN指南推荐T-DXd为二线或以上HER2阳性胃癌优选。II期研究DESTINY-Gastric1比较T-DXd与化疗和曲妥珠单抗治疗失败HER2阳性晚期胃癌的疗效结果显示，与化疗相比，T-DXd组ORR更高（51%vs.14%，P<0.001）和中位OS更长（12.5vs.8.4个月；HR0.59）。T-Dxd在胃癌二线治疗也同样取得良好的效果，DESTINY-Gastric02研究纳入了79例经一线含曲妥珠单抗方案治疗失败的HER2阳性胃癌患者，接受T-Dxd单药治疗，有效率可达41.8%，PFS5.6个月。2021年1月美国FDA批准T-DXd用于既往接受过曲妥珠单抗治疗的局部晚期或转移性HER2阳性胃或胃食管交界腺癌患者，但该研究未纳入亚洲人群。
三、三线靶向治疗更新：
针对Her-2阳性（IHC3+或2+）胃癌，维迪西妥单抗（IIA类证据）治疗由2级推荐前移至1级推荐。
更新理由和证据来源：维迪西妥单抗三线治疗HER2阳性（IHC3+或2+）晚期胃癌患者II期RC48-C008研究，该研究结果中位OS、中位PFS、ORR均优于阿帕替尼（1A，I级）(1A，I级）纳武利尤单抗（1A，I级）。
转移胃癌免疫治疗
张小田教授北京大学肿瘤医院
一、一线免疫治疗更新：
1.新增TAP＞5%，XELOX联合替雷利珠单抗1A类证据/1级推荐
理由和证据来源：RATIONALE-305III期临床研究，该研究结果显示替雷利珠单抗联合化疗显著延长PD-L1阳性患者的总生存期，中位OS为17.2VS.12.6个月（HR，0.74;95%CI，0.59-0.94）。替雷利珠单抗联合化疗在无进展生存期方面相较安慰剂联合化疗也有显著的延长，中位PFS分别为7.2VS.5.9个月（HR，0.67;95%CI，0.55-0.83）。替雷利珠单抗联合化疗相较安慰剂联合化疗可提高患者的客观缓解率和持续缓解时间，ORR分别为50.4%和43%，疾病控制率（DCR）为88.3%和83.1%，中位持续缓解时间为9个月和7.1个月。
关于肿瘤区域阳性评分（TAP，tumorareapositivity）是指可通过视觉图像对PD-L1染色的肿瘤细胞和免疫细胞对肿瘤面积的占比（细胞面积法）进行评估。该检测方法相比传统的CPS/TPS/IPS评分的优势为：判定更加准确；可重复性高；省时高效。针对52例来自BGB-A317研究的胃/胃食管结合部腺癌和食管鳞癌样本通过VENTANAPD-L1（SP263）比较TAP和CPS评分算法对PD-L1表达的一致性：TAP1%和5%与CPS1的总体一致性分别为96.2%和92.3%。
2.增加SOX联合Nivolumab作为免疫联合化疗一线治疗的III级推荐
理由和证据来源：日本、韩国和我国台湾地区多中心开展的一项随机、多中心、双盲、安慰剂对照的3期ATTRACTION-4研究。研究结果显示，Nivolumab联合治疗组PFS具有显著性差异获益，中位PFS为10.45VS.8.34个月（HR0.68，p=0.0007），OS最终结果显示两者疗效几乎相当。
原创毛阳丁香园肿瘤时间2023-04-2120:20广东
肿瘤医生充电时间：
2023CSCO指南会上，胃癌诊疗指南的新要点解读分三部分进行，分别是：
·局部进展期胃癌综合治疗：邱红教授：华中科技大学同济医学院附属同济医院
·转移胃癌靶向治疗：王风华教授：中山大学肿瘤防治中心
·转移胃癌免疫治疗：张小田教授：北京大学肿瘤医院
以下对三部分内容进行详细汇报：
局部进展期胃癌综合治疗
邱红教授华中科技大学同济医学院附属同济医院
一、在可切除胃癌的外科治疗更新：
可手术切除胃癌治疗的手术规范注释修改：对于肿瘤部位位于近端胃、非侵犯胃大弯侧肿瘤，D2淋巴结清扫基础上，腹腔镜下进行脾门淋巴结并不能带来生存获益。
该项更新研究证据来自于发表于JAMASurg一项单中心3期临床研究结果，该临床研究显示：对于肿瘤部位位于近端胃，非侵犯胃大弯侧肿瘤，在D2淋巴结清扫基础上，腹腔镜下进行脾门淋巴结并不能带来生存获益。但是肿瘤TNM分期较晚，肿瘤较大（>6cm），位于胃大弯侧，则脾门淋巴结转移概率较高。因此，专家委员会建议以下情形行脾门淋巴结清扫:原发肿瘤6cm，位于大弯侧，且术前分期为T3-4的中上部胃癌。另外，联合脾切除的胃癌根治术，术后病死率及并发症均较不切脾者明显升高，而远期生存无改善，故不推荐以淋巴结清扫为目的的脾切除。
二、可切除非食管胃结合部癌的围手术期治疗更新：
可切除胃癌整体治疗的新辅助治疗注释修改:
1.进展期胃癌术前治疗及围手术期化疗，DOS方案也可以作为胃癌术前化疗的推荐（增加MATCH研究注释说明）
该项更新研究证据来自于中国医学科学院肿瘤医院一项围手术期DOS化疗对比SOX治疗局部进展期胃或胃食管结合部腺癌（MATCH）开放标签、随机、2期研究。研究显示，DOS组和SOX组术前新辅助治疗MRP率分别为25.45VS.11.8%，RO切除率为78.9%VS.61.8%，3年PFS分别为52.3%VS.35%。因此，DOS方案也可以作为胃癌术前化疗的推荐方案。
2.对于dMMR患者的免疫新辅助治疗，增加GERCORNEONIPIGA及INFNITY研究的注释说明
对于dMMR患者的免疫治疗，免疫新辅助和辅助是未来发展趋势。GERCORNEONIPIGA研究及INFNITY研究显示，PD1/PD-L1抗体联合CTLA-4体术前新辅助治疗pCR率分别为59%和60%。
3.对于pMMR患者的免疫新辅助治疗，增加DANTE研究的注释说明
pMMR型胃癌新辅助免疫联合化疗及放化疗目前也有很多研究数据发表，但目前数据尚不成熟。样本量最大的IIb期研究DANTE研究证实FLOT+阿替利珠单抗相比FLOT可改善肿瘤降期，研究结果显示，两组的R0切除率无显著差异，pCR率分别为24%VS.15%，pCR率方面其与CPS呈现相关性，CPS评分高的患者群有更高的pCR率。
不可手术切除局部进展期胃癌的综合治疗的注释修改:
强调MDT框架下的多学科诊疗模式对放疗等治疗手段的考量，增加免疫联合放化疗的转化治疗研究数据注释说明。
随着免疫检测点抑制剂（ICIs）联合化疗在晚期或复发性胃癌应用的增加，局部进展期胃癌放化疗联合免疫治疗的研究也获得了越来愈多的数据。已发表的几项1期临床研究结果显示，免疫治疗联合放化疗用于标准化疗失败的不可切除的晚期或复发性胃癌的挽救治疗，以及局部进展期食管胃结合部和/或胃腺癌的术前治疗，均取得了良好的肿瘤反应率，主要病理反应率（MPR）达48.7%-73.7%，完全缓解率（pCR）达22.6%-42.1%，并目治疗毒副反应可安全耐受，值得进一步积累临床数据，并研究联合治疗的化疗药物、放疗靶区及剂量分割等。
转移胃癌靶向治疗
王风华教授中山大学肿瘤防治中心
一、一线靶向治疗更新：
1.注释增加靶向Claudin18.2单抗zolbetuximab联合化疗一线治疗CLND18.2阳性且HER2阴性晚期胃癌患者的III期SPOTLIGHT临床研究结果
图源：2023CSCO胃癌诊疗指南更新解读会
Claudin18.2在约40%胃癌患者旱中等或高表达。III期随机对照SPOTLIGHT研究中Claudin18.2阳性且HER2阴性晚期胃/食管胃结合部癌患者一线接受Claudin18.2单抗zolbetuximab联合mFOLFOX6对比单纯mFOLFOX6化疗，中位PFS（10.61vs8.67个月，HR0.751，P=0.0066）和OS（18.23vs15.54个月，HR0.750，P=0.0053）均得到改善。在一项研究者发起的I期研究中，纳入28例标准治疗失败的Claudin18.2阳性胃癌患者接受CART细胞治疗，ORR57.1%。在18例既往二线治疗失败的胃癌患者中，ORR高达61.1%，中位PFS和OS分别为5.4个月和9.5个月。一项纳入14例既往2线治疗失败的Claudin18.2阳性胃癌患者的Ib期临床研究中，ORR达到57.1%，中位PFS和OS分别为5.6个月和10.8个月，较现有三线治疗获得明显改善，目前正在进行确证性研究进行确认。
2.分子检测更新：
表格新增claudin-18.2免疫组化检测推荐（2B类证据，II级推荐）
注释新增:对于标准治疗失败的晚期或复发胃癌患者，为了寻找潜在的治疗靶点，可进行Claudin18.2、FGFR2、C-MET、NTRK基因等标记物检测
二、二线靶向治疗更新：
1.雷莫西尤单抗联合紫杉醇二线治疗I级推荐前移至化疗前成为首选推荐
更新理由和证据来源：基于REGARD和RAINBOW研究结果，雷莫西尤单抗被FDA批准晚期胃癌二线治疗，雷莫西尤单抗联合紫杉醇被NCCN指南推荐为优选方案，上市后真实世界胃癌人群的数据结果。基于RAINBOW-Asia研究结果，雷莫西尤单抗联合紫杉醇被NPMA批准晚期胃癌二线治疗，不同于NCCN指南，单药雷莫卢单抗不推荐，因为单药有效率低，且缺乏中国人群单药数据。
2.注释形式增加TDXT二线治疗晚期胃癌数据结果
理由和证据来源：基于DESTINY-Gastric01单臂II期临床研究结果，和NCCN指南推荐T-DXd为二线或以上HER2阳性胃癌优选。II期研究DESTINY-Gastric1比较T-DXd与化疗和曲妥珠单抗治疗失败HER2阳性晚期胃癌的疗效结果显示，与化疗相比，T-DXd组ORR更高（51%vs.14%，P<0.001）和中位OS更长（12.5vs.8.4个月；HR0.59）。T-Dxd在胃癌二线治疗也同样取得良好的效果，DESTINY-Gastric02研究纳入了79例经一线含曲妥珠单抗方案治疗失败的HER2阳性胃癌患者，接受T-Dxd单药治疗，有效率可达41.8%，PFS5.6个月。2021年1月美国FDA批准T-DXd用于既往接受过曲妥珠单抗治疗的局部晚期或转移性HER2阳性胃或胃食管交界腺癌患者，但该研究未纳入亚洲人群。
三、三线靶向治疗更新：
针对Her-2阳性（IHC3+或2+）胃癌，维迪西妥单抗（IIA类证据）治疗由2级推荐前移至1级推荐。
更新理由和证据来源：维迪西妥单抗三线治疗HER2阳性（IHC3+或2+）晚期胃癌患者II期RC48-C008研究，该研究结果中位OS、中位PFS、ORR均优于阿帕替尼（1A，I级）(1A，I级）纳武利尤单抗（1A，I级）。
转移胃癌免疫治疗
张小田教授北京大学肿瘤医院
一、一线免疫治疗更新：
1.新增TAP＞5%，XELOX联合替雷利珠单抗1A类证据/1级推荐
理由和证据来源：RATIONALE-305III期临床研究，该研究结果显示替雷利珠单抗联合化疗显著延长PD-L1阳性患者的总生存期，中位OS为17.2VS.12.6个月（HR，0.74;95%CI，0.59-0.94）。替雷利珠单抗联合化疗在无进展生存期方面相较安慰剂联合化疗也有显著的延长，中位PFS分别为7.2VS.5.9个月（HR，0.67;95%CI，0.55-0.83）。替雷利珠单抗联合化疗相较安慰剂联合化疗可提高患者的客观缓解率和持续缓解时间，ORR分别为50.4%和43%，疾病控制率（DCR）为88.3%和83.1%，中位持续缓解时间为9个月和7.1个月。
关于肿瘤区域阳性评分（TAP，tumorareapositivity）是指可通过视觉图像对PD-L1染色的肿瘤细胞和免疫细胞对肿瘤面积的占比（细胞面积法）进行评估。该检测方法相比传统的CPS/TPS/IPS评分的优势为：判定更加准确；可重复性高；省时高效。针对52例来自BGB-A317研究的胃/胃食管结合部腺癌和食管鳞癌样本通过VENTANAPD-L1（SP263）比较TAP和CPS评分算法对PD-L1表达的一致性：TAP1%和5%与CPS1的总体一致性分别为96.2%和92.3%。
2.增加SOX联合Nivolumab作为免疫联合化疗一线治疗的III级推荐
理由和证据来源：日本、韩国和我国台湾地区多中心开展的一项随机、多中心、双盲、安慰剂对照的3期ATTRACTION-4研究。研究结果显示，Nivolumab联合治疗组PFS具有显著性差异获益，中位PFS为10.45VS.8.34个月（HR0.68，p=0.0007），OS最终结果显示两者疗效几乎相当。
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