第十六章 最新胃癌靶向治疗

    【案例报道】NGS大Panel检测到罕见突变，靶向治疗带去新的希望

    允英2023-03-1307:50发表于浙江

    胃癌

    在中国，胃癌造成的疾病负担不容忽视。国家癌症中心发布的最新一期的全国癌症统计数据显示胃癌位于全国癌症发病率的第三位，仅次于肺癌和结直肠癌。胃癌起病隐匿，80%～90%的患者诊断时已进展为晚期或者转移性胃癌，预后极差，5年生存率仅为4.3%。而且经过系统的一线和二线治疗后，现有的三线治疗方案疗效有限，同时很多患者不能忍受化疗相关的毒性，严重影响胃癌患者的生存预期。

    近年来，靶向治疗为晚期胃癌提供了一种新的治疗策略，具有更多的便利性和更少的副作用。同时随着NTRK基因获批泛癌种，再到BRAFV600E突变的实体瘤患者，以及RET基因突变相关药物的获批，“不限癌种”靶向药物开启了以特定基因突变指导肿瘤用药的新一轮精准医学时代。而NGS大Panel可以仅通过一个样本就可以做到一次检测数百个基因，可以发现更多突变帮助患者有更多机会使用药物，为疾病治愈提供更多的可能性。

    今天分享的这个案例，报道了一例由NGS大Panel检测到ERBB3V104L突变的晚期胃癌患者，接受吡咯替尼加伊立替康作为三线治疗实现了7.6个月的无进展生存期（PFS），并获得了较高的生活质量（QOL）。

    病例介绍：

    这是一名69岁男性患者，于2015年7月经胃镜活检被诊断为胃腺癌。治疗时间表如图1所示。首先，患者接受了根治性胃切除术，并在2015年8月到2016年2月接受了6个周期的氟尿嘧啶联合奥沙利铂作为辅助化疗。

    2016年10月，通过胃镜检查，患者复发了。于是患者进行残胃切除术，术后分期为pT3N2M0。手术后，患者接受了氟尿嘧啶加伊立替康四个周期的治疗。然而这一次，由于出现血小板低和腹泻等不良反应，他停止了化疗。

    直到2018年1月，PET-CT扫描显示右侧膈肌和腹膜有多处转移，腹腔内有大量液体，并且已经转移至肝脏，表明已经广泛进展了。

    为了帮助患者有更多机会使用药物，临床送检了IHC-HER2、IHC-PD-L1和NGS大Panel。

    ·IHC-HER2结果显示：阴性；

    ·肿瘤组织和匹配的血液样本NGS结果显示：ERBB3（V104L）突变，同时伴有TP53（R273C）、KRAS（G12F）和AMER1（Q577*）突变，以及CCNE1等多个基因的扩增。肿瘤突变负荷（TMB）为13.6muts/Mb，PD-L1表达为阴性，没有检测到胚系突变。

    2018年3月到2018年10月期间，患者接受了化疗以及阿帕替尼的维持治疗。直到2018年12月疾病出现进展，CT检查发现右肾上腺和右肾上腺旁沟有新的转移灶。

    临床考虑到NGS检测显示存在ERBB3突变，从2018年12月28日开始给予伊立替康联合吡咯替尼治疗。令人惊喜的是：3个月和5个月后分别进行的CT扫描均显示疾病稳定（图3），患者的腹腔积液减少，腹胀情况有所改善，并且没有观察到其他不良事件，PFS为7.6个月。

    图3.患者使用吡咯替尼和伊立替康治疗后，病情临床改善。

    A）治疗后肝脏S6转移灶消失；（B）治疗后转移性腹膜囊肿直径从3.7cm缩小到3.2cm并维持；（C）治疗后转移性腹膜反射直径从3.3cm缩小到2.5cm并维持；（D）治疗后腹水明显减少。红色圆圈表示转移性肿瘤病灶。

    此后，患者还接受了化疗、靶向治疗和免疫治疗，但都没有获得较好的疗效。

    ERBB3基因编码的ERBB3是表皮生长因子受体（EGFR）家族的一员。ERBB3突变已在包括结肠癌和胃癌等癌种中被发现。一些抗ERBB3的药物，如帕妥珠单抗、AZD8931和U3-1402，仍在临床前和临床开发中。但已经有零星的案例显示可以从靶向药物中获益：

    1)一位携带ERBB3V104L突变的直肠神经内分泌肿瘤患者使用曲妥珠单抗和拉帕替尼作为三线治疗，疾病稳定，PFS为51天。

    2)ERBB3G284R突变的HER2阴性乳腺癌患者，接受曲妥珠单抗和拉帕替尼作为三线治疗，显示出超过40周的部分反应（PR）。

    3）一名携带ERBB3突变的胆道癌患者在接受曲妥珠单抗加拉帕替尼治疗后获得了PR。4）两名分别携带ERBB3V104M和ERBB3G284R突变的转移性尿路癌患者在接受阿法替尼治疗后分别获得了6.3个月和7个月的PFS。

    吡咯替尼是中国原研的小分子、不可逆、泛ErbB受体酪氨酸激酶抑制剂。吡咯替尼与曲妥珠单抗和多西他赛联合，批准用于HER2阳性早期或局部晚期乳腺癌患者的新辅助治疗。吡咯替尼联合卡培他滨，批准用于HER2阳性、既往未接受或接受过曲妥珠单抗的复发或转移性乳腺癌患者。同时有II期研究显示，吡咯替尼能够有效治疗HER2阳性乳腺癌，其反应优于拉帕替尼。此外2022年ESMOASIA大会上公布了一项吡咯替尼用于HER2突变非小细胞肺癌（NSCLC）一线治疗的有效性和安全性探索性研究，显示出良好的安全性和有效性，或可成为一种潜在的优于常规临床治疗的治疗选择。

    本文案例的治疗方案与之前氟尿嘧啶加伊立替康相比，伊立替康和吡咯替尼的联合治疗下患者的临床状况得到了明显的改善，其PFS达到了近8个月，这表明吡咯替尼的使用可能通过靶向ERBB3（V104L）突变进行抗肿瘤活性。ERBB3突变应被视为治疗胃癌的一个新靶点。

    读案例提示：

    1.NGS大Panel检测可以从有限的样本中获取更多的突变基因，提供潜在的治疗信息。

    2.ERBB3基因是胃癌治疗潜在的一个新靶点，可以指导吡咯替尼治疗。

    3.在其他癌种中，检出ERBB3基因突变或可从靶向治疗中获益。